Дифференциальная активация сигнальных каскадов пульсирующим или постоянным выбросом ГнРГ

Учебные материалы по биологии / Лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны. Физиологическая роль и механизмы регуляции / Дифференциальная активация сигнальных каскадов пульсирующим или постоянным выбросом ГнРГ

Гонадотропин-рилизинг гормон - ГнРГ - воздействует на гонадотрофы гипофиза посредством рецепторов, сопряжённых с G-белками. Последствия этой сигнализации зависят от частоты пульсации ГнРГ; но механизмы декодирования данной частоты остаются не до конца выясненными. Важную роль в них играют внеклеточные сигнал-регулирующие киназы (ERK), митоген-активирующие протеинкиназы (МАРК), и другие посредники.

Как было сказано выше, ГнРГ выделяется гипоталамусом в виде коротких импульсов и посредством семи трансмембранных рецепторов воздействует на гонадотрофы, стимулируя фосфолипазу С, мобилизуя Са2+ и активируя изозимы протеинкиназы С. Это ведёт к активации МАРК и запуску МАР-киназного каскада, а также стимулирует Са2+-эффекторы (такие как кальмодулин). Последние, в свою очередь, опосредуют эффекты ГнРГ на гонадотрофы, влияя на экспрессию множества генов, включая гены субъединиц ЛГ и ФСГ, и на секрецию гонадотропинов.

Эффекты ГнРГ частотно-зависимы. Постоянная секреция гипоталамусом ГнРГ подавляет секрецию и ЛГ, и ФСГ, в то время как возобновление пульсирующей секреции этого гормона индуцирует нормальное физиологическое выделение гонадотропинов in vivo. Такая десенситизация ГнРГ-индуцируемой секреции гонадотропинов используется в терапевтических целях: пульсирующее введение агонистов ГнРГ может повысить количество циркулирующих в крови гонадотропинов и половых стероидов, что в свою очередь повышает возможность зачатия (такая методика используется, например, при гиперстимуляции яичников, предшествующей искусственному оплодотворению). Напротив, устойчивое присутствие агонистов ГнРГ, вводимых в организм, снижает секрецию стероидов, что лежит в основе лечения форм рака, зависимых от стероидных гормонов.

Когда частота пульсации ГнРГ возрастает до физиологического уровня, увеличивается влияние этого гормона на экспрессию генов, кодирующих β-субъединицы ЛГ и ФСГ а также тех генов, которые кодируют рецепторы к ГнРГ (ГнРГР). Но если частота станет превышать физиологические значения, транскрипция снизится. Вычислительные модели показывают, что такие колоколообразные амплитудно-частотные взаимоотношения требуют механизмов обратной связи, которые могут включать отрицательную регуляцию ГнРГ, индукцию RGS-2 (регулятор сигнализации G-белка), ингибирование Са2+-каналов кальмодулин-зависимым G-белком Kir/Gem, или индукцию фосфатазы MAP-киназы. Но быстрой десенситизации ГнРГ-рецепторов типа 1 у человека не происходит, что говорит о присутствии некоего механизма, предупреждающего такое развитие событий. Этот механизм заключается в отсутствии у этих рецепторов С-концевого участка, который опосредует фосфорилирование, связывание аррестина и десенситизацию многих других трансмембранных рецепторов схожего типа.

Альтернативный механизм расшифровки пульсирующих сигналов ГнРГ включает взаимодействия между транскрипционным фактором Egr-1 (белок раннего ответа) и корегулятором (Nab-2) в промоторе β-субьединицы ЛГ. Согласно этой модели, низкая частота пульсации ГнРГ вызывает непродолжительную экспрессию Egr-1 (вызванную экспрессией Nab-2), что ингибирует экспрессию гена β-субьединицы ЛГ. В то же время, повышение частоты пульсации ГнРГ вызовет более устойчивое усиление экспрессии Egr-1, погасит Nab-2 и индуцирует экспрессию гена β-субьединицы ЛГ (хотя и неясно, происходит ли это in vivo). Сходные взаимодействия происходят в рамках промотора ФСГ (между регулятором транскрипции c-Fos и корегулятором TGIF), являясь основой экспрессии гена β-субьединицы соответствующего гормона при низкой частоте пульсации ГнРГ. Некоторые исследователи предлагают ещё один вариант декодирования, считая что роль могут играть CREB (фактор, связывающий цAMФ-респонсивный элемент) и цАМФ-индуцибельный репрессор. В этом случае высокочастотные импульсы ГнРГ активируют цАМФ-индуцибельный репрессор, вызывая подавление транскрипции путём конкурирования за сайт CRE (цAMФ-респонсивный элемент) в промоторе гена β-субъединицы ФСГ.

Итак, вышеприведенные данные описывают 2 возможных механизма декодирования импульсов ГнРГ: частота пульсации либо отражается механизмами обратной связи и запускает сигнальные каскады в цитоплазме, либо декодируется уровнем транскрипции и экспрессии определённых генов. Исследовать первый из предполагаемых путей, используя обычные методы, оказалось довольно сложно. Исследователи изучают возможность декодирования импульсов ГнРГ посредством ERK-сигнального каскада.