Метаболизм андрогенов
Страница 1

В органах-мишенях существуют отдельные, специфические циторецепторы половых гормонов. Эти рецепторы гормонов и являются, очевидно, тканевым компонентом каждой эндокринной функции - в том числе и гонадальной. От концентрации и функционально-структурной организации рецепторов будут так или иначе зависеть возможность, степень и, в определённой мере, особенности реакции тканей на данный гормон.

Тестостерон и его метаболиты экскретируются преимущественно с мочой. Около половины суточного оборота выявляется в форме 17-кетостероидов мочи (андростерон и этиохоланолон), а другая половина - в виде полярных метаболитов (диолы, триолы и конъюгаты). Эти экскретируемые метаболиты считаются преимущественно неактивными. Небольшая часть тестостерона метаболизируется исходно в два типа активных метаболитов, которые в свою очередь опосредуют многие эффекты андрогенов. Такие метаболиты образуются в периферических тканях, и в этом смысле тестостерон служит в качестве прогормона. Первой категорией активных метаболитов являются 5a-восстановленные стероиды, в первую очередь дигидротестостерон, который опосредует многие андрогенные эффекты в тканях-мишенях. Второй категорией активных метаболитов тестостерона являются эстрогены, образующиеся путём ароматизации андрогенов в ряде периферических тканей. Эстрогены в некоторых отношениях действуют совместно с андрогенами, влияя на физиологические процессы, но могут также оказывать независимое действие или действие, противоположное эффектам андрогенов. Каждая из этих реакций образования активных метаболитов (5a-восстановление или ароматизация) является физиологически необратимой; более того, 5a-восстановленные андрогены не могут быть превращены в эстрогены. Таким образом, физиологические эффекты тестостерона являются результатом сочетанного действия самого тестостерона с эффектами эстрогенов и активных андрогенных метаболитов. В одних случаях эти метаболиты активны только в тканях, в которых они образуются, в других случаях 5a-восстановленные и эстрогенные метаболиты вновь поступают в кровоток и действуют на другие ткани.

a-Редуктаза использует в качестве субстрата D4-3-кетостероидов и нуждается в восстановленном НАДФ в качестве кофактора. Существует два изозима стероид-5a-редуктазы. Фермент 1 кодируется геном на хромосоме 5, а фермент 2 кодируется геном на хромосоме 2. 5a-Редуктаза имеет неравномерную тканевую локализацию с наибольшей активностью, обнаруживаемой во вспомогательных репродуктивных органах, печени и коже. В коже наибольшая активность имеется в области гениталий, но фермент содержится в волосяных фолликулах по всему телу. 5a-редуктаза 2 обладает меньшей расщепляющей активностью для тестостерона и локализуется преимущественно в тканях-мишенях для андрогенов. У здоровых мужчин приблизительно 6-8% всего продуцируемого тестостерона метаболизируется в дигидротестостерон 5a-редуктазой. Тестостерон может также превращаться в 5b-восстановленные метаболиты в печени; однако эти 5b-восстановленные метаболиты не обладают андрогенной активностью. Важнейшим в истории физиологии андрогенов было открытие в 1968 г. того, что 5a-дигидротестостерон является главным внутриклеточным андрогеном и преобладающим андрогеном, концентрирующимся в ядрах клеток предстательной железы. Эти данные вместе с наблюдением того, что дигидротестостерон приблизительно в два раза эффективнее тестостерона в большинстве систем биологического анализа указывали на то, что дигидротестостерон является главным посредником действия андрогенов в клетке. Значение дигидротестостерона для нормальной физиологии андрогенов было подтверждено исследованиями мутаций у человека, при которых фермент 2 стероид-5a-редуктазы, ответственный за образование дигидротестостерона, является дефектным.

Ароматизация андрогенов в эстрогены в семенниках и тканях, отличных от семенников, осуществляется у мужчин тем же ферментативным комплексом, что и находящийся в плаценте и яичниках CYP19. Образование эстрогенов включает последовательное гидроксилирование, окисление и удаление C19-углерода и ароматизацию кольца A стероида. Для превращения каждого моля андростендиона или тестостерона в эстрон или эстрадиол, соответственно, требуется три моля НАДФH и три моля кислорода. Окисление осуществляется по типу смешанной функции с участием специфического цитохрома P450 (CYP19). Вовлечённые ферменты, по-видимому, связаны в микросомальном комплексе, который включает НАДФH-зависимую цитохром-P450-редуктазу, а также цитохром. Из 45 мкг эстрадиола, продуцируемого в среднем в день у здоровых молодых мужчин, лишь около 10-15% поступают за счёт прямой секреции семенниками. Остальные 85-90% образуются за счёт периферической ароматизации секретируемых андростендиона (через эстрон) и тестостерона. Образование эстрогенов в семенниках усиливается повышенным уровнем ЛГ или хорионическим гонадотропином человека (ХГч). Общий уровень ароматазы в тканях, отличных от гонад, по-видимому, не зависит от гонадотропинов, но увеличивается с возрастом.

Страницы: 1 2

Смотрите также

Структура экосистемы леса
Введение Любую совокупность организмов и неорганических компонентов, в которой может поддерживаться круговорот вещества, называют экологической системой или экосистемой. Впервые поня ...

Видовое разнообразие и морфометрические показатели бесхвостых земноводных Гомельского района
ВВЕДЕНИЕ Земноводные - низшие наземные позвоночные, сохраняющие связь с водой. Амфибии - одна из древнейших групп животных. За 200 млн. лет существования возникло множество форм земн ...

Развитие отделов головного мозга детей раннего возраста, подвергшихся внутриутробному воздействию алкоголя
ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы. Неблагополучно протекающая беременность и роды оказывают часто более пагубное воздействие на нервную систему и психику человека, чем эндо- и экзогенны ...

 
 




Copyright © 2013 - Все права защищены - www.biotheory.ru