Рецепция андрогенов

Учебные материалы по биологии / Структура и транспорт андрогенов / Рецепция андрогенов

Страница 3

Андрогены осуществляют свои эффекты преимущественно через классический ядерный рецептор, влияющий на транскрипцию генов. Кроме того, андрогены, как и другие классы стероидных гормонов, оказывают быстрые негеномные эффекты в результате взаимодействия с классическими рецепторами стероидов или рецепторами, сопряжёнными с G-белками, локализованными в плазматической мембране. Современные представления о действии андрогенов в клетках-мишенях приведены на рисунке.

Среди основных функций андрогенов - регуляция секреции гонадотропинов гипоталамо-гипофизарной системой, стимуляция сперматогенеза, формирование мужского фенотипа во время половой дифференцировки и стимуляция полового созревания при пубертации. В клетке тестостерон может превращаться в дигидротестостерон под действием стероид-5a-редуктазы 1 или 2; стероид-5a-редуктаза 2 является преобладающим изозимом в большинстве тканей-мишеней для андрогенов. Тестостерон или дигидротестостерон затем связывается с белком рецептора андрогенов. Рецептор андрогенов кодируется геном на длинном плече X-хромосомы и имеет размер приблизительно 110000 Да. Он сходен с другими членами семейства рецепторов стероидов/тиреоидных гормонов/ретиноидов с индивидуальными гормонсвязывающим, ДНК-связывающим и функциональным доменами.

В несвязанном состоянии рецептор андрогенов находится преимущественно в ядре. Связывание андрогена с гормонсвязывающим доменом рецептора с образованием гормон-рецепторных комплексов является необходимым условием для реакции трансформации, при которой гормон-рецепторные комплексы приобретают повышенное сродство к ядерным компонентам. После этого ДНК-связывающие домены рецепторов связываются с андрогенчувствительными элементами (АЧЭ) промоторной области генов-мишеней, активируя транскрипцию.

На основании исследований на человеке и животных представляется, что тестостерон-рецепторный комплекс ответственен за регуляцию гонадотропинов, стимуляцию сперматогенеза и вирилизацию вольфовых протоков во время половой дифференцировки, тогда как дигидротестостерон-рецепторный комплекс ответственен за наружную вирилизацию во время эмбриогенеза и за большинство мужских вторичных половых признаков у взрослых. Концентрация рецептора андрогенов является наибольшей в добавочных органах мужской репродуктивной системы, рост которой зависит от андрогенов. В других тканях, таких как скелетная мышца, печень и сердце, содержание рецептора ниже. В семеннике рецепторы андрогенов находятся и в изолированных клетках Сертоли, и в интерстициальных клетках. Неясно, можно ли на основании присутствия рецептора андрогенов идентифицировать ткань как андрогенчувствительную, хотя рецепторы андрогенов находятся в большем количестве тканей, чем те, о которых известно, что они отвечают на андрогены. Мутации одного гена у человека и животных показывают, что и тестостерон, и дигидротестостерон связываются одним рецептором андрогенов и что рецепторный белок кодируется локусом на X-хромосоме. Для нормального андрогенного действия, по-видимому, необходимо образование дигидротестостерона, несмотря на то, что имеется всего лишь один рецептор. В случае рецептора андрогенов человека частичным объяснением этой необходимости в дигидротестостероне может служить в несколько раз более высокое сродство рецептора к дигидротестостерону по сравнению с тестостероном. Дигитротестостерон может также более эффективно облегчать трансформацию рецептора для трансактивации. Таким образом, различие во взаимодействии двух гормонов с рецептором андрогенов может служить в качестве механизма усиления действия андрогенов в некоторых тканях-мишенях.