Биосинтез андрогенов

Учебные материалы по биологии / Структура и транспорт андрогенов / Биосинтез андрогенов

Страница 2

В гонадах тестостерон может образовываться из 17a-оксипрогестерона через прогестерон-ацетат, минуя стадию андростендиона. Синтез андрогенов в семенниках и яичниках, но не в надпочечниках, регулируется ЛГ, который обладает способностью значительно увеличивать биосинтез и секрецию суммарных андрогенов, но не влияющий на их соотношение. В отличие от гонад, в коре надпочечников, по-видимому, преобладают пути D5-пути синтеза андрогенов. Главный секреторный продукт семенника - тестостерон, однако некоторые предшественники пути синтеза, а также небольшие количества дигидротестостерона и эстрадиола также прямо секретируются семенником. Главные места образования дигидротестостерона и эстрадиола - ткани-мишени для андрогенов и жировая ткань соответственно. Концентрации тестостерона в семенниковой лимфе и семенниковой венозной крови сходны, однако из-за большей скорости кровотока главный путь секреции тестостерона лежит через семенную вену. В нормальных семенниках находится приблизительно 25 мкг тестостерона, так что общее содержание гормона должно оборачиваться несколько сот раз каждый день для обеспечения ежедневной секреции 5-10 мг тестостерона. Секретируемые надпочечниками и гонадами андростендион и неконъюгированный дегидроэпиандростерон также могут превращаться на периферии в тестостерон.

Андрогены надпочечников представляют собой третий класс стероидов надпочечников. Несмотря на их название, ни дигидроэпиандростерон, ни сульфатированное призводное дигидроэпиандротерон-сульфат не активируют андрогенный рецептор. Однако в периферических тканях они являются предшественниками, которые могут превращаться в сильный андроген - тестостерон. Интересно, что секреция громадного количества предшественников андрогенов сетчатой зоной ограничивается приматами, у которых уровни ДГЭА и ДГЭА-С в циркуляции имеют зависимые от возраста и пола профили, отличные от таковых любого другого стероидного гормона. Надпочечники плода продуцируют in utero громадные количества ДГЭА-С, который превращается в эстрогены в плаценте. После рождения продукция ДГЭА-С резко снижается и остаётся на низком уровне в младенчестве и раннем детстве. Возобновление продукции ДГЭА-С сетчатой зоной надпочечников в 7-8 лет называют адренархе. Такое возобновление ведёт к превращению андрогенов надпочечников в активные андрогены в тканях-мишенях, что инициирует рост лобковых и подмышечных волос перед наступление стероидогенеза в гонадах. Продукция продолжает расти в течение второго десятилетия жизни, но затем прогрессивно снижается с возрастом. Хотя ДГЭА и ДГЭА-С вовлечены в огромное количество физиологических и патофизиологических процессов, андрогены надпочечников не существенны для жизни, и их обычно не вводят при заместительной терапии первичной надпочечниковой недостаточности. Следует отметить, однако, что ДГЭА доступен в США как пищевая добавка, которую можно применять без совета или наблюдения врача.

Точная физиологическая роль андрогенов надпочечников и механизмы, регулирующие их продукцию, остаются плохо выясненными. Наиболее важен среди андрогенов надпочечников ДГЭА. У женщин этот андроген выделяется надпочечниками в физиологических условиях, однако при некоторых патологических состояниях его в значительных количествах секретируют яичники. У мужчин 2/3 всего количества андрогенов секретируют семенники и только 1/3 - надпочечники. Высокая концентрация АКТГ также стимулирует синтез и секрецию андрогенов. Известно, что АКТГ может индуцировать продукцию андрогенов надпочечников, но характерные изменения уровней ДГЭА и ДГЭА-С в течение жизни не параллельны изменениям АКТГ; таким образом, другие внешние или внутренние факторы также должны модулировать синтез андрогенов надпочечников. Это действие АКТГ играет центральную роль в развитии адреногенитального синдрома (врождённой гиперплазии надпочечников). При этом заболевании образование кортизола частично или полностью блокировано из-за ферментной недостаточности. На гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему данный дефект оказывает такое же влияние, как адреналэктомия, т.е. при нём отсутствует отрицательная обратная связь, осуществляемая в нормальных условиях кортизолом. Гипоталамус секретирует поэтому больше КРГ, что приводит к повышенной секреции АКТГ гипофизом. В связи с ферментной недостаточностью надпочечник не может вырабатывать достаточное количество кортизола, но секретирует в избытке другие стероиды, в том числе андрогены. Избыток андрогенов может вызвать вирилизацию плода, имеющего женский генотип, и развитие у него мужского фенотипа.

Адреногенитальный синдром может быть выражен в разной степени, и в некоторых случаях имеет место не только вирилизация, но и потеря солей, связанная с низкой секрецией альдостерона. Иногда ферментная недостаточность сказывается в более позднем возрасте, и симптомы заболевания проявляются только в период полового созревания или вскоре после его завершения (поздний адреногенитальный синдром). Андрогены надпочечников наиболее важны клинически при наследственной гиперплазии надпочечников, врождённых дефектах стероидогенеза надпочечников, при которых большие количества предшественников направляются по пути синтеза андрогенов. Наличие и степень избытка или недостаточности андрогенов зависит от дефекта конкретного фермента.