Сложности моделирования белков

Учебные материалы по биологии / Проблемы моделирования трехмерной структуры белков. Методы их решения / Сложности моделирования белков

В настоящее время последовательности всех белков конвертируются из прочтённых геномов множества организмов в аннотированные базы данных, доступные через интернет. Инструментарием для решения задачи определения пространственного строения белковых молекул является рентгеноструктурный анализ (РСА) и спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Эти методы ещё не достигли той степени зрелости, чтобы можно было получить структуру любого интересующего исследователей белка с ограниченными временными и материальными затратами.

Сложность заключается в получении нужных количеств белка, подготовке препарата, пригодного для изучения дифракции рентгеновских лучей или ядерного магнитного резонанса в меченном изотопами образце, и в анализе данных. Каждый этап этой задачи часто требует уникального подхода и поэтому не может быть полностью автоматизирован. Особенно сложно охарактеризовать структуру белков, образующих сложные молекулярные комплексы, и интегральные белки биологических мембран (составляющих до трети от общего числа белков в большинстве организмов). Поэтому, даже с учётом того, что расшифровкой структур белков занимаются не только научные коллективы по собственной инициативе, но и международный консорциум PSI (Protein Structure Initiative <http://www.nigms.nih.gov/Initiatives/PSI>), задачей которого является максимально полная и широкая структурная характеризация всего белкового разнообразия в живом мире, число белков с известной структурой сравнительно невелико. По состоянию на 22 декабря 2009, число структур в Брукхэйвенском банке белковых структур (PDB <http://www.rcsb.org/>) ≈ 57 000, но если из этого множества исключить повторные эксперименты на одних и тех же белках в различных условиях, а также структуры искусственно модифицированных и близкородственных белков, это число сократится до менее чем 10 000, составляя ≈1-2% от общего числа практически важных белков.

Выход из сложившейся ситуации могут дать методики теоретического предсказания пространственной структуры, решающим преимуществом которых является сравнительно высокая скорость и низкая трудоёмкость получения моделей строения белков. Оборотной стороной этого преимущества оказывается «качество» моделей - точность предсказания, которая не всегда является достаточной для практически важных задач (например, изучения взаимодействия рецептора с лигандами). Однако в условиях ограниченной доступности структурных данных по интересующему исследователей объекту, молекулярная модель оказывается разумной заменой - особенно учитывая тот факт, что более или менее реалистичные модели могут быть построены для >50% всех белков с неизвестной структурой.

МЕТОДЫ МОДЕЛИРОВАНИЯ ПРОСТРАНСТВЕННОЙ СТРУКТУРЫ БЕЛКА